何が起きたか
- ロシュの中国イノベーションセンターの24人の研究チームが2026年11月3日、「PNAS」に、KRAS G12C変異の阻害薬RO7783903（略称RO3903）の特性評価を発表した。
- KRAS G12Cは腫瘍によく見られる変異だ。sotorasibやadagrasibなどの第一世代の薬は、細胞がKRASをGTP結合型の活性型に再活性化するため効果を失う。これらの薬はその型には届かない。
- RO3903は、KRAS G12Cの活性型（ON型）に共有結合する「トリコンプレックス」阻害薬だ。
- 著者らは、sotorasib、adagrasib、divarasib、elironrasibなど、臨床段階および開発中の薬を、自社の化合物と系統的に比較した。
なぜ重要か
- 耐性は、現在のKRAS G12C阻害薬への反応がどれだけ続くかを制限している。
- 研究によると、RO3903とelironrasibは、細胞がKRASを活性型と不活性型のあいだで切り替えるサイクルより速く作用する。そのため、強い受容体型チロシンキナーゼの刺激に耐え、不活性型を標的とする薬への臨床的な耐性を引き起こす二次的なKRAS変異を克服できる。
- RO3903は、頭蓋内の腫瘍のモデルを含む複数の前臨床モデルで、用量依存的に腫瘍の増殖を抑えた。
数字で見る
4。 RO3903と比較された、臨床段階および開発中のKRAS G12C薬の数だ。sotorasib、adagrasib、divarasib、elironrasibである。
背景
著者らは併用も試験した。RO3903は、KRAS G12Cの不活性型の阻害薬、YAP-TEAD阻害薬、EGFRとMETの阻害薬、FAK阻害薬と相乗効果を示した。免疫療法薬、つまり抗PD1抗体と、抗PD1・抗VEGFの二重特異性抗体との併用でも同様だった。
同社はこの化合物を、研究ツールであり、持続的な腫瘍縮小を実現する併用戦略のパートナーになりうるものと位置づけている。効力、標的に届く速さ、脳腫瘍への効果が主な根拠だ。結果はすべて前臨床のものである。
Mamíferoはがんの治療を追っている。これまでに、膵臓がん向けのKRASワクチンが主要目標を達成できなかったこと、2種類のT細胞を活性化する抗体が「冷たい」腫瘍で反応を引き出したこと、改変したトランスファーRNAがp53遺伝子を修復して腫瘍を縮小させたことを伝えた。神経学では、ALS患者の14%にみられるアルツハイマー病に似た変化が、生存期間の短さと関連していた。
今後
- RO3903は、ヒトでの試験の前に安全性試験が必要になる。
- 免疫療法やほかの阻害薬との併用が、同社が探ろうとしている道だ。
- 頭蓋内モデルでの効果は、KRAS G12Cを持つ脳転移についての問いを投げかける。
まとめ
KRAS G12Cに対する薬は、細胞がそれをかわすまでは効く。RO3903は、遺伝子の活性型を標的にしてその再活性化に先んじようとしており、マウスではそれに成功している。患者で成功するかどうかは、まだ分からない。
出典
- Yao、Wang、Xieほか、「Rapid target engagement of KRAS G12C tricomplex inhibitor RO3903 overcomes resistance and drives durable tumor regression」、PNAS、2026年11月3日、DOI 10.1073/pnas.2621263123。本稿は論文の要旨に基づく。
- カバー画像：作者不明、National Cancer Institute、パブリックドメイン、Wikimedia Commonsより
.jpg){kind=link}
編集：Rodrigo Cornejo。選定と検証の方法：ノートを書いているのは誰か。