Qué pasó
- Un equipo de 24 investigadores del Centro de Innovación de Roche en China publicó el 3 de noviembre de 2026 en PNAS la caracterización de RO7783903, abreviado RO3903, un inhibidor de la mutación KRAS G12C.
- KRAS G12C es una mutación frecuente en tumores. Los fármacos de primera generación contra ella, como sotorasib y adagrasib, pierden eficacia porque la célula reactiva KRAS a su forma activa, unida a GTP, que esos fármacos no alcanzan.
- RO3903 es un inhibidor de “tricomplejo” que se une de forma covalente a la forma activa (ON) de KRAS G12C.
- Los autores compararon de forma sistemática fármacos clínicos y en investigación, incluidos sotorasib, adagrasib, divarasib y elironrasib, con su propio compuesto.
Por qué importa
- La resistencia limita cuánto duran las respuestas a los inhibidores actuales de KRAS G12C.
- Según el estudio, RO3903 y elironrasib actúan más rápido que el ciclo con que la célula cambia KRAS entre sus formas activa e inactiva. Eso les permite resistir una estimulación intensa de los receptores tirosina quinasa y superar mutaciones secundarias de KRAS que causan resistencia clínica a los fármacos que atacan la forma inactiva.
- RO3903 inhibió el crecimiento tumoral según la dosis en varios modelos preclínicos, incluido un modelo de tumor dentro del cráneo.
El dato
4. Son los fármacos clínicos y en investigación contra KRAS G12C con que se comparó RO3903: sotorasib, adagrasib, divarasib y elironrasib.
Contexto
Los autores también probaron combinaciones. RO3903 mostró eficacia sinérgica con inhibidores de la forma inactiva de KRAS G12C, de YAP-TEAD, de EGFR y MET, y de FAK. También con inmunoterapias: un anticuerpo anti-PD1 y un anticuerpo biespecífico anti-PD1 y anti-VEGF.
La empresa presenta el compuesto como una herramienta de investigación y un posible socio para estrategias combinadas que logren reducciones de tumores duraderas. Su potencia, la rapidez con que alcanza su blanco y su efecto en tumores cerebrales son los argumentos principales. Todos los resultados son preclínicos.
En Mamífero seguimos los tratamientos contra el cáncer. Contamos que una vacuna contra KRAS en cáncer de páncreas falló su meta principal, que un anticuerpo que activa dos grupos de linfocitos T logró respuestas en tumores fríos y que ARN de transferencia modificados reparan el gen p53 y reducen tumores. En neurología, cambios tipo Alzheimer en 14% de pacientes con ELA se asociaron a menor supervivencia.
Qué viene
- RO3903 deberá pasar por estudios de seguridad antes de cualquier ensayo en personas.
- Las combinaciones con inmunoterapia y otros inhibidores son la vía que la empresa propone explorar.
- El efecto en el modelo intracraneal abre la pregunta sobre metástasis cerebrales con KRAS G12C.
Cierre
Los fármacos contra KRAS G12C funcionan hasta que la célula los esquiva. RO3903 intenta llegar antes que esa reactivación atacando la forma activa del gen, y en ratones lo consigue; falta saber si también en pacientes.
Fuentes
- Yao, X., Wang, S., Xie, J. y otros, “Rapid target engagement of KRAS G12C tricomplex inhibitor RO3903 overcomes resistance and drives durable tumor regression”, PNAS, 3 de noviembre de 2026, DOI 10.1073/pnas.2621263123. La nota se basa en el resumen del artículo.
- Imagen de portada: autor desconocido, National Cancer Institute, dominio público, vía Wikimedia Commons
Editado por Rodrigo Cornejo. Quiénes escriben las notas
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