发生了什么
- 罗氏中国创新中心的24名研究人员，于2026年11月3日在《PNAS》发表了对RO7783903（简称RO3903）的表征研究，这是一种KRAS G12C突变的抑制剂。
- KRAS G12C是肿瘤中常见的突变。针对它的第一代药物，如sotorasib和adagrasib，会逐渐失效，因为细胞会把KRAS重新激活成结合GTP的活性形式，而这些药物无法作用于这种形式。
- RO3903是一种“三元复合物”抑制剂，能与KRAS G12C的活性（ON）形式共价结合。
- 作者系统比较了临床和在研药物，包括sotorasib、adagrasib、divarasib和elironrasib，以及他们自己的化合物。
为什么重要
- 耐药限制了现有KRAS G12C抑制剂疗效的持续时间。
- 研究显示，RO3903和elironrasib的作用速度快于细胞在KRAS活性与非活性形式之间切换的周期。这使它们能够抵御强烈的受体酪氨酸激酶刺激，并克服导致针对非活性形式的药物产生临床耐药的继发性KRAS突变。
- RO3903在多个临床前模型中以剂量依赖的方式抑制了肿瘤生长，其中包括颅内肿瘤模型。
关键数字
4。 这是RO3903的比较对象，即临床和在研KRAS G12C药物的数量：sotorasib、adagrasib、divarasib和elironrasib。
背景
作者还测试了联合用药。RO3903与KRAS G12C非活性形式的抑制剂、YAP-TEAD抑制剂、EGFR和MET抑制剂以及FAK抑制剂表现出协同疗效。与免疫疗法联用也是如此：一种抗PD1抗体，以及一种抗PD1和抗VEGF的双特异性抗体。
公司把这种化合物定位为一种研究工具，以及能实现持久肿瘤缩小的联合策略的潜在搭档。它的效力、到达靶点的速度以及对脑肿瘤的作用，是主要的论据。所有结果都是临床前的。
Mamífero一直关注癌症治疗。我们报道过一种针对胰腺癌的KRAS疫苗未达到主要目标，一种能激活两类T细胞的抗体在“冷肿瘤”中取得了应答，以及经改造的转运RNA修复了p53基因，使肿瘤缩小。在神经学方面，14%的ALS患者出现阿尔茨海默病样改变，与生存期较短有关。
接下来
- RO3903在用于人体试验之前，还需要进行安全性研究。
- 与免疫疗法和其他抑制剂联用，是公司提出要探索的路径。
- 颅内模型中的效果引出了一个问题：带有KRAS G12C的脑转移瘤会怎样。
一句话总结
针对KRAS G12C的药物会一直起效，直到细胞绕过它们。RO3903试图通过瞄准该基因的活性形式，抢在这种重新激活之前出手，在小鼠中它做到了；在患者身上能否做到，还有待观察。
来源
- Yao、Wang、Xie等，“Rapid target engagement of KRAS G12C tricomplex inhibitor RO3903 overcomes resistance and drives durable tumor regression”，PNAS，2026年11月3日，DOI 10.1073/pnas.2621263123。本文依据论文摘要写成。
- 封面图片：作者不详，National Cancer Institute，公有领域，来自 Wikimedia Commons
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编辑：Rodrigo Cornejo。我们如何挑选和核实：谁在写这些笔记。